《應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價指導原則第一部分：體系框架》解讀

近日，國家藥監局發布《應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價指導原則第一部分：體系框架》（通告2021年 第65號）（以下簡稱《指導原則》）。現將《指導原則》制定的背景、主要內容和重點問題說明如下：

一、制定背景

納米技術是當今世界科技前沿領域最為活躍的研究方向。納米技術在疾病的診斷、治療、檢測等方面應用日益增加。與傳統材料相比，納米材料由于其優越的納米效應，在醫療器械領域具有廣泛的應用前景。隨著納米技術在醫學領域應用的快速發展，大量的納米生物材料類醫療器械產品紛紛問世。

當前，國際學術界關于納米材料的安全性尚未達成共識，但均認為在含有納米材料的醫療器械進入市場前，對其中所含納米材料的安全性進行評估研究是必要的。納米材料的特殊結構可突破傳統的吸收途徑和吸收方式，因此其在理化性質、藥理學、毒理學、代謝動力學等方面可能表現出新的特性。同時，在納米醫療器械發展過程中，會涉及到具有功能各異、性狀多樣且種類繁多的不同種類納米材料。這些納米尺度的材料與生命體系相互作用，會產生特有的生物學效應及健康效應。針對這些海量的候選納米材料，一方面需要對其進行全面的功能有效性評價，另一方面對其系統性安全性有效性的評價也是必不可少。系統理解納米生物材料的生物學效應，建立科學和客觀的納米材料安全性有效性評價方法體系，建立規范化的納米生物材料評價方法，既是保障廣大人民群眾用械安全的重要舉措，也是推動和促進納米醫療器械產業發展的重要支撐。

國家藥監局歷來高度重視對于應用納米材料的醫療器械安全性有效性評價研究工作。2020年，由國家納米科學中心牽頭，國家藥監局器審中心和中檢院聯合組建的國家藥監局納米技術產品研究與評價重點實驗室組建。2021年，國家藥監局在第二批監管科學行動計劃研究項目中，也專門設立了納米醫療器械監管科學研究項目。《應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價》系列指導原則正是重點實驗室和國家局監管科學研究項目研究的重點任務。

在前期充分準備基礎上，國家藥監局器審中心于2020年啟動編寫《應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價第一部分：總體框架》的工作。經過前期廣泛調研、初稿編寫、專家函審、網上征求意見、修改完善，以及定稿會等流程，最終完成定稿，并由國家藥監局于2021年8月23日對外發布。

二、主要內容

在“適用范圍”部分明確了本系列指導原則的適用范圍，以及不適用情形。

在“一般原則”部分提出了應用納米材料的醫療器械的分類原則，該類醫療器械的風險—受益評估原則，以及產品安全性評價的流程和路徑。同時，《指導原則》建議應用納米材料的醫療器械有效性評價方法可包括臺架試驗、體外測試、計算機模擬、動物實驗和臨床試驗。在本部分，概括了對應用納米材料的醫療器械的評價體系框架，包括理化表征、生物學評價、動物實驗評價、體外替代測試/計算機模擬研究及臨床評價。

在“理化表征”部分，論述了應用納米材料的醫療器械理化表征的一般原則，并對表征參數和方法的選取提供了建議。

在“生物學評價”部分，分別對于應用納米材料的醫療器械生物學評價的樣品制備、醫療器械中納米材料的釋放場景、毒代動力學、以及生物學評價項目中細胞毒性、刺激性和致敏性、全身毒性、熱原、植入、血液相容性、遺傳毒性、致癌性和生殖毒性等方面內容進行了論述。在此基礎上，提供了應用納米材料的醫療器械風險評估的階段方法。

在“動物實驗”部分，從可行性、安全性和有效性三方面進行考慮，給出了應用納米材料的醫療器械開展動物實驗的原則。

在“體外替代測試/計算機模擬研究”部分，基于實驗動物代替、減少和優化（3R）原則，以及國內外對于體外替代測試和計算機模擬研究的最新研究進展，論述了用體外替代測試和計算機模擬方法對于納米醫療器械開展安全性和有效性研究的原則和考慮因素。

在“臨床評價”部分，除應用納米材料的醫療器械臨床評價的一般考慮之外，還論述了臨床評價中對于納米材料特殊因素和風險的應對策略。

在“術語定義”部分，提供了應用納米材料的醫療器械所涉及術語的科學定義。

三、重點問題

由于納米技術是一個新興的前沿技術領域，對于應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價，目前仍有許多問題尚未解決，但國內外已有一些可用的工具、手段和標準，特別是與納米材料安全性測試相關的工具，本《指導原則》盡可能識別并包含這些工具。建議申請人在對應用納米材料的醫療器械安全性和有效性進行評價時，應盡可能采用已開發的新工具、手段和標準，并需要注意對應用納米材料的醫療器械進行安全性和有效性評價時考慮一些特殊因素。

（一）關于納米材料的定義問題

本指導原則對于納米材料的定義依據是國家標準（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內部或表面結構處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1nm—100 nm之間的尺寸范圍。然而，納米材料的科學定義，國際科學界仍在討論，隨著對于納米技術的發展，科學界對于何為納米尺度，納米尺度的外延等問題不斷有新的認識。因此，對于一種材料是否為納米材料，應主要考察其是否具有宏觀尺度所不具備，且無法由其他尺度外推得出的獨特性質。

（二）關于本指導原則的適用范圍問題

本指導原則不適用于：

1.應用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產品，但在考慮IVD產品有效性時，可參考相關內容；

2.應用納米材料的賦能技術；

3.應用納米材料的藥品；

4.應用納米材料的醫療器械在制造和廢棄過程中造成的職業和環境風險。

因IVD產品不與人體接觸，所以對于納米材料的安全性，僅考慮制造和廢棄過程中的職業和環境風險，而不是對于醫療器械進行評價。作為一類應用廣泛的平臺性技術，納米技術的應用不限于醫療器械，在微電子等領域應用更為普遍，如目前的芯片，多數都需要采用納米加工技術。而采用納米技術賦能制造的產品，本身不被視為納米產品。納米技術在醫藥領域的應用，可能產生一系列新的醫療產品，其中可能包括藥品或藥械組合產品，本指導原則僅適用于由國家藥監局標準管理部門明確界定為醫療器械的產品。

（三）關于應用納米材料的醫療器械風險評估問題

應用納米材料的醫療器械需符合GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫療器械產品受益-風險評估注冊技術審查指導原則》等文件中規定的風險因素，主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時間。風險評估最重要的因素是納米材料從醫療器械中釋放的可能性。風險評估應分階段、有步驟進行，考慮暴露評估（納米材料釋放）、納米材料分布及持續存留和環境轉化、危害識別，并最終根據產品的適用范圍是否給患者帶來足夠的受益來綜合考慮產品風險。

（四）關于應用納米材料的醫療器械安全性評價問題

由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現出不同的理化性質，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現出與常規材料不同的生物學反應。申請人應針對醫療器械的結構特征、預期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類和形態等因素，通過設計一系列試驗來確認測試系統的適用性，從而建立起適合所申報產品特點的生物學評價試驗方案。當前，GB/T 16886（ISO 10993）的生物學評價體系總體適用于納米材料，但具體到某一應用納米材料的醫療器械，其試驗方法、樣品制備、細胞系/動物品系選擇、觀察終點、結果分析等均可能與常規材料不同。因此，需要各學科領域專家共同完成。

（五）關于應用納米材料的醫療器械理化表征問題

ISO/TR 13014提供了與納米材料相關的生物學評價參數的詳細信息和每個參數進行定量和/或定性分析的方法。但需要注意，如果對于某個納米材料，對某個特定屬性使用不同方法所獲得的結果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統一方法對納米材料進行理化評價以輔助形成可靠的試驗方案。申請人宜在醫療器械中納米材料的類型、形式以及醫療器械預期用途的基礎上選擇表征的方法。納米材料的理化表征，對于醫療器械申請人的研發能力、實驗室質量保證體系等要求很高。

（六）關于應用納米材料的醫療器械生物學評價問題

相比于常規材料，納米材料在樣品制備時會有溶解性和分散性的區別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時的特殊性。由于納米材料被認為可能穿越所有的保護屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經毒性和生殖毒性。“生物分子冠”的形成，可能會影響其生物響應、動力學、蓄積和毒性等生理效應。有些納米材料具有類佐劑特性，可能會對免疫系統產生影響，需要關注免疫毒性。血液中納米材料暴露的時間間隔不同可能改變其毒代動力學特征。綜上所述，應用納米材料的醫療器械生物學評價內容，在兼顧常規器械評價內容的基礎上，建議重點考慮與納米材料有關的其他問題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經毒性和免疫毒性等。