國家藥監局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告（2023年第132號）

國家藥監局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告（2023年第132號）

為進一步落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）委托生產藥品質量安全主體責任，保障藥品全生命周期質量安全，現就加強持有人委托生產監督管理工作有關事宜公告如下：

一、嚴格委托生產的許可管理

（一） 申請人擬委托生產藥品、申請辦理藥品生產許可證（以下稱B類許可證）或者申請B類許可證許可事項變更的，各省、自治區、直轄市藥品監督管理部門（以下簡稱省級藥品監管部門）應當按照《藥品生產監督管理辦法》（市場監管總局令第28號）、《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（2020年第47號），嚴格審核申請材料，嚴格審核受托生產企業所在地省級藥品監管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受托生產的意見。

（二）各省級藥品監管部門應當按照《藥品生產監督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》（以下簡稱《持有人監管規定》）和本公告有關規定對申請人開展現場檢查，重點檢查申請人關鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質量管理體系建設和運行情況、對委托生產的管理情況等內容，確認申請人具備履行藥品質量安全主體責任的能力。符合規定的，方可核發B類許可證或者批準相關變更。

委托生產無菌藥品的，持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。

（三）受托生產企業所在地省級藥品監管部門應當嚴格審查企業接受委托生產的申請材料，并按照藥品GMP符合性檢查有關要求組織開展現場檢查，出具藥品GMP符合性檢查告知書；或者結合既往檢查和風險研判情況，依據對同一劑型或者同一生產線的檢查結果提供相關藥品GMP符合性檢查告知書。

受托生產企業所在地省級藥品監管部門應當在簽收申請材料后15個工作日內，依據藥品GMP符合性檢查結果出具是否同意受托生產的意見。現場檢查、企業整改、技術審查和評定等所需時間不計入期限。

對于在新建車間或者新建生產線受托生產的、尚未獲得上市許可的品種，可以根據許可檢查的結果出具是否同意受托生產的意見。根據受托生產企業所在地省級藥品監管部門出具的同意受托生產的意見，委托方所在地省級藥品監管部門可以受理B類許可證核發申請或者相關變更申請。

（四）各省級藥品監管部門應當通過事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗等準備工作后，再提出藥品生產許可證的核發申請或者增加生產范圍的申請。

（五）根據藥品上市注冊需要，新核發的藥品生產許可證或者藥品生產許可證新增生產范圍、相應生產范圍暫無產品取得上市許可的，應當在藥品生產許可證相應生產范圍后標注“（僅限注冊申報使用）”。

申報上市許可的申請未能獲得批準的，省級藥品監管部門應當督促申請人在6個月內申請注銷藥品生產許可證或者申請核減相關生產范圍。

（六）委托生產中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗；產品應當具有近五年連續生產銷售記錄，且未發生過嚴重不良反應和抽檢不合格的情況；受托生產企業應當具備同類型制劑產品近三年連續生產的記錄。

持有人應當按照現行技術要求，對擬委托生產的中藥注射劑或者多組分生化藥開展化學成分研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法研究、持續穩定性考察研究、全面毒理學研究和藥品上市后研究。持有人還應當對受托生產企業以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業檢驗能力進行評估。

持有人應當向所在地省級藥品監管部門提交上述研究資料、藥品GMP現場審核報告和檢驗能力評估報告、近五年產品生產銷售記錄、不良反應監測總結報告、關鍵崗位人員的資質證明材料及受托生產企業同類型制劑產品近三年連續生產的記錄。持有人所在地省級藥品監管部門應當對持有人提交的資料組織開展技術審評，確認有關情況符合要求的，方可批準委托生產。

在委托生產期間，持有人應當每年對受托生產企業以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業檢驗能力進行評估。持有人所在地省級藥品監管部門應當每年組織對持有人開展全面監督檢查，并對相關藥品委托生產過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查。檢查發現不符合要求的，應當依法采取風險控制措施；委托生產品種發生嚴重不良反應或者抽檢發現不合格情況的，應當停止委托生產活動。

（七）受托生產企業存在以下不良信用記錄情形的，持有人應當向所在地省級藥品監管部門如實報告，并提交持有人對受托生產企業藥品GMP符合情況的現場審核報告、對受托生產企業檢驗能力的評估報告以及對受托生產企業前期違法違規行為整改情況的評估報告。

不良信用記錄情形包括：

1.近一年內存在兩批次產品抽檢不合格的；

2.近三年內監督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；

3.近五年內存在嚴重違反藥品監管法規行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的。

持有人所在地省級藥品監管部門應當對上述審核報告和評估報告進行審查，確認受托生產企業質量管理體系健全、具備相應檢驗能力、符合各項法規要求的，方可批準委托生產。

對存在上述不良信用記錄情形的，在委托生產藥品期間，持有人還應當每年向所在地省級藥品監管部門定期提交上述審核報告和評估報告；持有人還要派員駐廠對委托生產過程進行管理，確保生產過程持續符合藥品GMP及法規要求。持有人所在地省級藥品監管部門應當每年組織對持有人開展全面監督檢查，并對相關藥品委托生產過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查。檢查發現不符合要求的，應當依法采取風險控制措施。

二、強化委托生產的質量管理

（八）持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產經營規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產全過程的質量管理體系。持有人應當對受托生產企業的質量保證能力和風險管理能力進行評估，按規定與受托生產企業簽訂質量協議和委托生產協議；應當監督受托生產企業履行協議約定的義務，確保雙方質量管理體系有效銜接；對受托生產企業的質量管理體系進行定期現場審核，確保生產過程持續符合法定要求。

（九）持有人應當對物料供應商進行評估批準，定期對主要物料供應商的質量管理體系進行現場審核。持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，定期對受托生產企業的入廠檢驗結果抽查審核，確保相關物料符合藥用要求和法定標準。

（十）持有人應當制定藥品上市放行規程，對受托生產企業的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關規定的，經質量受權人簽字后方可放行上市。持有人應當結合產品風險定期組織對委托生產質量管理、生產管理等情況進行回顧分析，原則上每季度不少于一次風險研判，制定糾正預防措施，持續健全質量管理體系。

（十一）持有人應當按照藥品監管有關規定和藥品生產質量管理規范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，并認真實施；應當結合產品特點，聯合受托生產企業開展相關研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別，經批準、備案后實施或者在年度報告中載明。

（十二）持有人可以自建質量控制實驗室開展檢驗，也可以委托受托生產企業進行檢驗，但應當對受托方的條件、技術水平、質量管理情況進行現場考核；持有人應當對受托檢驗的全過程進行監督。

原則上，持有人或者受托生產企業不得再委托第三方檢驗；但個別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業檢驗設備，持有人可以委托具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協議，并向持有人所在地省級藥品監管部門報告。

（十三）對于同一生產線生產其他產品的，持有人和受托生產企業應當根據《藥品共線生產質量風險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風險。持有人應當定期對受托生產企業執行污染控制措施的情況進行檢查，并根據風險評估情況設置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質量安全。受托生產企業應當積極配合，并在委托生產協議中明確雙方責任義務。

（十四）生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的，持有人應當持續提升全過程質量管理水平，重點做好以下工作：

1.持有人應當建立覆蓋生產用主要原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源原材料等）生產過程的質量管理體系。

2.持有人應當每年對生產用主要原料的供應商進行現場審核；委托生產品種涉及多場地生產的，應當確保各場地生產用主要原料的產地、來源、供應商和質量標準等一致。

3.在委托生產藥品期間，持有人應當選派具有相關領域生產和質量管理的實踐經驗、熟悉產品生產工藝和質量控制要求的人員入駐受托生產企業，對產品生產管理、質量管理全過程進行現場指導和監督，確保生產工藝、質量標準等符合法規要求；派駐人員工作職責應當在質量協議中予以明確。

4.藥品生產過程中，由受托生產企業對物料、中間產品（原液）、成品進行檢驗的，持有人應當自行或者委托第三方，定期對主要原料、中間產品（原液）、成品開展抽樣檢驗。原則上，每生產10批次成品，對主要原料、中間產品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；生產成品不足10批次的年度，當年對主要原料、中間產品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；發生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，持有人應當對主要原料、中間產品（原液）、成品的相關批次逐批抽樣檢驗，并開展持續穩定性考察；發生重大變更的，持有人應當在變更獲批后至少對連續3批成品逐批抽樣檢驗。相關要求應當在質量協議中予以明確。

（十五）受托生產企業應當嚴格執行質量協議和委托生產協議，積極配合持有人的現場審核和抽查檢驗，開放相關場所或者區域，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等相關材料。

三、強化委托生產的監督管理

（十六）各省級藥品監管部門應當加強政策宣貫，督促持有人對照《持有人監管規定》和本公告要求開展全面自查。自查重點包括：覆蓋藥品研制、生產、經營、使用全過程質量管理體系的建立情況；組織機構建立健全情況；關鍵崗位人員配備情況；對受托生產企業的質量管理體系定期審核情況；培訓考核、年度報告、藥物警戒、藥品追溯等制度建立實施情況；結合產品風險，定期組織回顧分析情況；定期組織自檢或者內審情況。生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的，持有人還應當對照本公告要求，重點對原料管理、派駐管理、抽樣檢驗管理等情況進行自查。

（十七）各省級藥品監管部門要落實屬地監管責任，堅持風險管理理念，結合本行政區域內持有人及相關品種特點，科學制定監督檢查計劃，提升監督檢查針對性。監督檢查內容應當覆蓋《持有人監管規定》和本公告相關要求，重點包括：組織機構建設及關鍵崗位人員設置情況；持有人對受托生產企業質量管理體系的定期審核等工作情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線生產風險評估和清潔驗證情況；對委托生產品種發生重大偏差和檢驗結果超標調查處置情況；風險管理計劃制定實施情況；藥品追溯、年度報告、藥物警戒、培訓考核等工作開展情況。對生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的持有人，各省級藥品監管部門要對照本公告要求，重點對持有人委托生產全過程質量管理情況開展監督檢查。

各省級藥品監管部門要定期組織對監督檢查報告進行抽查審核，不斷提升檢查報告的質量和監督檢查的規范性。

（十八）各省級藥品監管部門應當結合年度抽檢計劃，加強對委托生產品種的抽檢力度；對委托生產的無菌藥品等高風險品種、兒童用藥等重點品種，每年實施全覆蓋抽檢。

（十九）各省級藥品監管部門應當監督委托雙方根據國家藥監局發布的藥品委托生產質量協議指南要求，結合產品特點和企業的實際情況，細化質量管理措施，簽訂質量協議并嚴格履行協議約定的責任，確保法定義務和相應質量管理規范要求得到有效落實。嚴禁持有人通過質量協議向受托生產企業轉移依法應當由持有人履行的義務和責任。

各省級藥品監管部門要加強持有人關鍵崗位人員的培訓和考核，督促持有人持續提升質量管理水平和持續合規能力；要督促持有人建立責任賠償的相關管理程序和制度，積極引導持有人通過購買商業保險等形式，保證持有人具備符合法律要求的責任賠償能力。責任賠償能力應當與產品的風險程度、市場規模和人身損害賠償標準等因素相匹配。

（二十）委托雙方不在同一個省（自治區、直轄市）的，相關省級藥品監管部門要加強協同配合，加強檢查、抽檢、監測、處罰等監管信息共享，實現監管有效協同。持有人所在地省級藥品監管部門負責對持有人的日常監管和委托生產品種的監督檢查、抽檢。對委托生產品種的監督檢查和抽檢，持有人所在地省級藥品監管部門可以單獨開展，也可以與受托生產企業所在地省級藥品監管部門聯合開展，或者商請受托生產企業所在地省級藥品監管部門開展。受托生產企業所在地省級藥品監管部門負責受托生產企業的日常監管，并配合持有人所在地省級藥品監管部門對受托生產企業和受托生產品種開展檢查和抽檢。

四、其他事項

（二十一）本公告中關于生產許可證核發及委托檢驗的相關要求，也適用于其他類型持有人及生產企業的監督管理。

（二十二）血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類易制毒化學品依法不得委托生產；含麻醉藥品復方制劑、含精神藥品復方制劑以及含藥品類易制毒化學品復方制劑依照有關規定不得委托生產；疫苗等有專門規定的，從其規定。

（二十三）鼓勵生物制品持有人具備自行生產能力；生物制品持有人委托生產的，鼓勵優先選擇應用信息化手段記錄生產、檢驗過程所有數據的藥品生產企業。

鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產用原料基地，加強對動物來源原材料的生產過程控制。

鼓勵中藥注射劑生產企業使用符合中藥材生產質量管理規范（GAP）要求的中藥材，進一步保證生產用原料的質量安全和穩定供應。

鼓勵持有人通過信息化手段加強委托生產過程的質量管理，切實落實持有人全過程質量管理主體責任。

（二十四）各省級藥品監管部門要及時將藥品生產許可、監督檢查、違法行為查處等監管信息納入藥品安全信用檔案。涉及變更持有人的，原持有人所在地省級藥品監管部門應當在變更工作完成后30個工作日內，將該品種歷次變更的備案、報告等結果數據匯集至國家藥品監管數據共享平臺，并關聯至藥品品種檔案。

（二十五）委托生產情況與上述要求不一致的，省級藥品監管部門應當督促持有人和受托生產企業限期整改；限期整改不到位的，依法暫停其委托生產活動；拒不整改的，依法吊銷藥品生產許可證或者核減相關生產范圍；發現產品存在質量問題或者其他安全隱患的，應當發出告誡信，并依法采取暫停生產、銷售、使用等風險控制措施；發現違法違規行為的，應當依據《藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》等法律法規查處。

（二十六）本公告自發布之日起執行。原藥品委托生產有關規定與本公告不一致的，按照本公告執行。

特此公告。

國家藥監局

2023年10月17日